Klonene angriper i cøliaki-krigen

En behøver ikke å reise til en galakse langt unna for å oppdage klonekriger. Det skjer til en hver tid i kroppens eget mikrounivers når immunforsvaret bekjemper inntrengere som virus, bakterier og andre mikroorganismer. Hos de som rammes av cøliaki blir glutenproteiner gjenkjent som farlige inntrengere og immunologiske klonekriger oppstår.

Tekst av: Louise Fremgaard Risnes, Postdoktor og Ludvig M. Sollid, Professor, avdeling for immunologi og transfusjonsmedisin, OUS og UiO. Foto: Øystein Horgmo, Kristin Ellefsen, UiO, og Shutterstock.

Immunforsvaret

To typer av de hvite blodcellene, T- celler og B-celler, omtales gjerne som immunforsvarets spesialstyrker. Disse cellene kan spesifikt gjenkjenne alle mulige strukturer og former.

En annen viktig egenskap ved disse spesialstyrkene er at de har hukommelse slik at de angriper kraftigere neste gang den samme inntrengeren kommer.

Når kroppen feilaktig begynner å angripe seg selv, kan det oppstå autoimmune sykdommer avhengig av hvilken del av kroppen som angripes.

Mat som vi spiser er i utgangspunktet noe fremmed, men et velfungerende immunforsvar vil ikke sette i gang immunreaksjoner mot det som fins i maten. Ved cøliaki setter kroppen i gang immunreaksjoner mot glutenproteiner.

Ofte blir cøliaki kalt glutenallergi, men har mer til

felles med andre autoimmune sykdommer enn med matallergier. Cøliakere behandles effektivt med en glutenfri kost.

Cøliaki går i arv

Hvis mor, far eller søsken har cøliaki, er det mye større sjanse for at man selv får sykdommen. Mye av arveligheten skyldes at man arver viktige immunmolekyler kalt HLA.

HLA-molekyler finnes på overflaten på cellene og de kommer i mange varianter. De har som viktigste oppgave å vise frem biter av virus, bakterier og andre farer til T-celler.

T-cellene, via sine såkalte T-cellereseptorer, ser disse bitene når de er bundet til HLA-molekylet og en immunreaksjon kan begynne.

Cøliaki forekommer bare hos personer som har HLA-DQ2 og HLA-DQ8. De er spesielt gode til å binde glutenbiter, og det er grunnen til at bærere av disse HLA-molekylene kan utvikle cøliaki.

Et annet karakteristisk kjennetegn ved cøliaki er T-celler som gjenkjenner gluten. De fins i tarmen og i blodet hos cøliakere, men ikke hos friske. T-cellene blir aktivert og formerer seg raskt ved å dele seg og bli mange ved såkalt klonal ekspansjon. De kalles for kloner fordi de er identiske kopier av seg selv. T-cellene kan videre dirigere andre immunceller til å angripe og ødelegge slimhinnen i tynntarmen.

Science not fiction

I løpet av de siste 30 årene har mekanismene bak cøliakigåten blitt avdekket bit for bit, og kunnskapen har siden økt i takt med parallelle høyteknologiske gjennombrudd.

Vi har de siste årene vært i stand til å gjøre studier og eksperimenter som ble regnet som science fiction på 1990-tallet.

I kroppen har vi som sagt HLA-molekyler på overflaten av cellene som brukes til å snakke med T-cellene. For å fange opp de glutenspesifikke T-cellene har vi utviklet et unikt fargereagens, som består av HLA-DQ2 eller HLA-DQ8 molekyler bundet til bestemte glutenbiter .

På denne måten er det mulig å etterlikne de samme reaksjonene i et reagensrør utenfor kroppen. Fargemetoden (kalt tetramerer) er så sensitiv at vi kan fange opp glutenspesifikke T-celler i tarmen og i blodet til alle cøliakere.

Klonene angriper

I mange år har vi forsket på glutenspesifikke T-celler hos cøliakere med denne fargemetoden, og vi har helt nylig avdekket svært interessante egenskaper til disse T-cellene.

I juni 2018 ble mye av denne forskningen publisert i det meget anerkjente medisinske tidsskriftet Journal of Clinical Investigation.

Ved hjelp av fargemetoden (tetramerer), plukket vi ut glutenspesifikke T-celler og gjorde gensekvensering av T-cellereseptorene. DNA-sekvensene for T-cellereseptorene er helt unike for hver T-celleklon og fungerer dermed som T-cellens fingeravtrykk.

Med dette kunne vi avsløre det klonale opphavet til T-cellene og fastslå at de glutenspesifikke T-celleklonene som vi finner i tarmen hos cøliakere er identiske med dem vi finner i blodet. Dermed er disse T-cellene i blodet høyst sykdomsrelevante.

Vi viste også at immunreaksjonen som settes i gang i cøliakere på glutenfri kost som har spist gluten er dominert av T-cellekloner som allerede var til stede. Det er altså den immunologiske hukommelsen som slår til hver gang cøliakere blir dårlige etter å ha fått i seg gluten.

Det mest oppsiktsvekkende funnet ble gjort ved å sammenlikne historiske prøver fra mange tiår tilbake med helt nye prøver hos behandlete cøliakere. T-celler med de samme klonale opphav ble vist i prøver tatt fra samme pasient med 30 års mellomrom.

Vi har med dette klart å avdekke en 30-års klonekrig, og dermed vil disse krigerklonene legge grunnlaget for denne livslange sykdommen. De er frontsoldater når cøliakere blir utsatt for gluteneksponering.

Et nytt håp

I denne studien, og i vår cøliakiforskning generelt, står cøliakerne helt sentralt med sine uvurderlige bidrag av blod- og vevsprøver. Med cøliakerne på laget sammen med ny kunnskap og rivende teknologisk utvikling, øyner vi nå håp for en alternativ behandling av cøliaki.

I lys av denne studien kan fremtidens terapi av cøliaki være å fjerne eller endre disse sykdomsspesifikke T-cellene.