Kreftceller er de mest stressa cellene vi vet om. Deres tilværelse består av en hard kamp om mat og oksygen. I tillegg lever de omgitt av andre celler som er på jakt for å drepe dem. Dette stresset åpner for nye veier å ta knekken på dem.
Tekst av: Jørgen Sikkeland, Postdoktor, Institutt for kreftgenetikk og informatikk, Oslo universitetssykehus.
Foto: Jørgen Sikkeland og Shuttersock.
Jakten på nye medikamenter starter ved å bygge en forståelse for hvordan en sykdom får cellene i kroppen til å avvike fra deres normale tilstand.
For kreft har det vitenskapelige samfunnet funnet flere årsaker som styrer utviklingen av sykdommen, men vi må stadig skaffe mer innsikt for å få bukt med de ulike krefttilfellene. Hvordan kreften håndter stress er et viktig bidrag.
Kreftceller er de mest stressa cellene vi vet om. Deres tilværelse består av en hard kamp om mat og oksygen. I tillegg lever de omgitt av andre celler som er på jakt for å drepe dem. For å håndtere stresset utnytter kreften vanlige mekanismer som også friske celler har.
Prostatakreftens svakheter
Vi jobber med prostatakreft, og vår forskning har ledet fram til et lovende medikament som kan testes ut på pasienter i kliniske studier. Dette startet med forsking på de grunnleggende egenskapene til prostataen.
Prostata er en kjertel som skiller ut stoffer og øker forplantningsevnen hos menn. Testosteron er særlig viktig for at prostataen skal fungere, og det første stadiet i utvikling av prostatakreft er også avhengig av testosteron.
Vår forskning starter med et enkelt spørsmål: hvilke signalveier og gener styres av testosteron ved utvikling av prostatakreft? Det korte svaret er svært mange, men det aller viktigste er at testosteron øker cellevekst.
Inne i alle celler er et nettverk av tuber bestående av fett som kalles Endoplasmatisk retikulum. Her styres det meste av protein- og fettproduksjonen som trengs til cellevekst.
En viktig kontrollfunksjon dette nettverket også har, er å tilpasse cella når det er produksjon av ødelagte proteiner, for lite næring tilgjengelig, eller skade på tubenettverk. Skjer dette skrus det på prosesser som kan reparere skaden eller i siste instans drepe cella så den ikke skader andre celler.
Enkelte signaler, som testosteron, slår også på denne kontrollfunksjonen slik at fettnettverket er forberedt på høy produksjon og næringsforbruk.
Vi oppdaget at dette skjer i prostatakreftceller, der særlig en spesiell del av nettverkets kontrollfunksjon er aktivert, et enzym kalt IRE1-alpha.
Vi viste også at å fjerne enzymet eller stoppe aktiviteten dens kunne hindre vekst av prostatakreft i mus.
Uavhengig av vårt arbeide, jobbet et farmaselskap med utvikling av et virkestoff som stopper aktiviteten til nettopp IRE1-alpha.
Vi translasjonsforskere prøver til enhver tid å finne medikamenter som har størst sjanse for suksess i kliniske forsøk.
Jakten på et medikament
Medikamentet vi har studert ble funnet av MannKind Corporation, et selskap som testet hundretusener av kjemiske forbindelser for hvordan de påvirket funksjonen til enzymet IRE1-alpha.
Et virkestoff kalt MK8866 var blant de virkelig lovende kandidatene for å stoppe enzymets aktivitet. Det var lovende fordi det spesifikt påvirket IRE1-alpha enzymet og ingen andre enzymer, selv i små doser.
Testing av medikament
Om et virkestoff har bevist ønskede egenskaper biokjemisk, tar man det neste steget og tester det i levende organismer. Vi tilførte MK8866 i cellekulturer med forskjellige prostatakreft celler eller ga det til mus med prostatakreft. Dette reduserte celleveksten og størrelsen på kreften.
I tillegg fant vi ut at ved å kombinere MK8866 med medikamenter som allerede brukes på pasienter, kunne vi hindre kreftveksten enda mer effektivt.
At medikamentet virker er jo flott, men vi ville vite hvorfor.
Etter behandling av kreftceller med MK8866 målte vi hvilke gener som ble utrykket. Vi studerte disse genene med avanserte dataanalyser. Disse dataanalysene viste at en godt kjent signalvei var betydelig endret. Nemlig den signalveien som styrer genet c-MYC og som ofte er årsak til kreft.
Basert på dette kunne vi vise at IRE1-alpha gjennom sin celle-stress styrte aktivitet direkte øker produksjonen av c-MYC i prostatakreft som gjør at kreften vokser.
Vil MKC8866 komme pasientene til gode?
Arbeidet lagt til grunn for å forstå den testosteron-påvirkede signalveien og effekten av MK8866 på prostatakreft har vært utført av flere forskere over en ti års periode.
Det ligger enorme mengder jobb bak å bare finne et medikament som kan fungere.
Vi har fokusert på de grunnleggende egenskapene til medikamentet (basalforskning) og brukt sofistikerte modeller for best mulig å forutsi hvorvidt våre funn vil gjelde også hos mennesker (translasjonsforskning).
Det må flere år til med forskning for å teste medikamentet før pasienter kan bruke det, men våre funn gjør at står vi sterkere rustet til å bekjempe prostatakreft.
Lenker og referanser:
Våre funn gjort i forskergruppen til Fahri Saatcioglu, ble nylig publisert i det prestisjetunge forskningsbladet Nature Communications, og seinere har blant annet Universitetet i Oslo og VG skrevet om vår forskning.
ekspertsykehusetblog.wordpress.com 
Tilbaketråkk: Hva er kliniske studier?