Ny teknologi gir langt større muligheter til å finne årsak til sykdom. Dette gjelder i høy grad også for genetiske sykdommer. Store fremskritt danner grunnlag for persontilpasset medisin. Men det gir også nye utfordringer. Vi finner også mange flere genetiske varianter med usikker betydning enn før. Det er ikke alltid lett å tolke om en variant gir sykdom eller ei.
Tekst: Lars Retterstøl, overlege og leder av Enhet for laboratorielegetjenester, Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo universitetssykehus (OUS).
Foto: OUS og Shutterstock. Portrettfoto: Yngve Sejersted
Tolkning av genetiske analyser kan være vanskelig. Stadige forbedringer gir sikrere diagnoser. Den største endringen innen genetiske testing er imidlertid datamengden man får ved ny teknologi. Oftere og oftere undersøkes mange gener på én gang. Jo mer vi skal tolke, jo større blir tolkningsutfordringene. For den som leter, hun finner, men vi vet ikke alltid hva funnet betyr.
De siste årene har man fått økt oppmerksomhet rundt VUS. VUS er en forkortelse for Variant of Uncertain Significance- eller på norsk variant av usikker betydning.
Variant er i denne sammenheng bare et annet ord for mutasjon eller genfeil. Men nøkkelordet er USIKKER. Det vil si at vi i dag ikke vet om en gitt mutasjon gir sykdom eller ei.
Det har alltid vært VUS-utfordringer i genetikk. Men mengden øker etter hvert som omfattende analyser blir vanligere. Dette gir bekymring og usikkerhet hos pasientene, og hodebry for laboratorium og helsepersonellet.
Målet er en sikker konklusjon av analysen. Ingen ønsker en usikker konklusjon, så hvorfor kan vi ikke være sikre?
En kort historikk om genetisk testing før og nå
Tidligere bestilte vi genetisk undersøkelse i tilfeller der det var mistanke om genfeil i ett eller noen få gener som var forbundet med en bestemt diagnose. Undersøkelsen var begrenset, og terskelen for å bestille en dyr gentest var relativt høy. Pasientene som ble undersøkt genetisk var ofte nøye utvalgte.
Hvis vi fant genfeil, var vi nokså sikkre på at vi hadde en forklaring på en sykdom. I etterpåklokskapens lys kan vi si at vi tidligere burde vært mer forsiktig i våre konklusjoner.
Du kan sammenlikne genetiske varianter med trykkfeil i en bok. Oftest betyr en trykkfeil lite for forståelsen, så lite at du kanskje ikke registrerer det når du leser teksten. Men hvis trykkfeilen kommer på et uheldig sted, kan ordet og setningen bli uforståelig.
Alle individer har en rekke «trykkfeil» eller genetiske varianter. Dette er en forutsetning for evolusjon og variasjon mellom mennesker. Etter hvert som vi har fått store databaser med oversikt over varianter som sees hos friske, og varianter som sees hos syke, ser vi at mange varianter må sees på som normalvariasjon.
Slike databaser er til uvurderlig hjelp når vi tolker varianter. Vi bærer alle på betydelige mengder med genetisk variasjon i genomet. Av 3 milliarder basepar forekommer variasjon minst så hyppig som 1:1000 base. Hver og en av oss har minst 20.000 varianter. Noen endrer proteinet, andre ikke.
Alle mennesker bærer omtrent 100 mutasjoner som «slår av» genet helt eller delvis, og de fleste er sjeldne normalvarianter som ikke har konsekvenser for sykdom.
Trenger pasient og behandler vite om VUS, når det oftest er normalvarianter?
Der vi er sikker på en normalvariant eller der normalvariant er overveiende sannsynlig, vil laboratoriet gi et svar om at analysen er normal. Der laboratoriet har funnet en variant som sannsynligvis eller sikkert forklarer sykdom, vil laboratoriet naturligvis rapportere om dette.
Men hva hvis man ikke vet? Skal vi rapportere usikkerhet? Dette diskuteres i genetiske miljøer nasjonalt og internasjonalt. Det er gode argumenter for ikke å rapportere usikre varianter, og det er gode argumenter for å rapportere usikre varianter. Noen ganger er vi heldige og blir klokere underveis i utredningen.
La oss ta et eksempel
En voksen kvinne med snubletendens og dårlig balanse ble i 2018 henvist til Avdeling for nevrohabilitering ved OUS. Hun hadde flere opphold på sykehus bak seg uten at man hadde funnet noen forklaring. Gentesten viste at hun har to varianter av usikker betydning i genet NPC1 som er forbundet med sykdommen Niemann-Pick type C. Kunne hun ha denne sykdommen?
Typisk starter denne sykdommen i barneårene, og barna blir gradvis dårligere. Sykdomsbildet til kvinnen i eksempelet over kunne likne, men det var mindre alvorlig enn vanlig. Og her var det også snakk om en voksen pasient. Det er kjent at det kliniske bildet og debutalder kan variere betydelig, men likevel… Vi var usikre på om dette var forklaringen på pasientens helseproblemer. I dette tilfellet kunne tilleggsundersøkelser utført ved annet laboratorium bekrefte diagnosen.
En rekke av kvinnens helseproblemer kunne forklares med sykdommen, både problemer med språk, øyebevegelser og hukommelse. Vi trengte ikke lete lenger etter annen årsak. Hun fikk en spesifikk diagnose, og i dette tilfellet også en spesifikk behandling.
Dette er imidlertid ikke et typisk eksempel. I mange tilfeller kan utredning av familien bidra til bedre tolkning. Andre ganger kan man henvise pasient til genetisk veiledning for både forklaring og utredning.
Ofte vil diagnosen forbli usikker, og det er en fare at pasient blir forvirret over en usikker konklusjon. Av og til kan pasient og helsepersonell tillegge et usikkert funn for stor vekt fordi man så gjerne vil finne en forklaring på helseproblemer. Dette kan medføre unødvendig bekymring, unødvendige oppfølgingsundersøkelser og unødvendig behandling. I slike tilfeller bør helsepersonell bruke klinisk skjønn uten å ta hensyn til VUS.
Flere har hevdet at VUS i slike tilfeller kanskje heller er en forkortelse for «Very Unhelpful Statement».
Kunnskapseksplosjonen innen genetikk påvirker hvordan vi tolker betydningen av genetiske varianter. Ny kunnskap kan føre til at tolkning utført i lys av dagens kunnskap endres når man anvender morgensdagens kunnskap.
- Lenke til Avdeling for medisinsk klinikk
ekspertsykehusetblog.wordpress.com 